西方糖尿病指南再起争端
继高血压指南争端之后，美国内科医师协会再次“搅局”糖尿病指南。
2018年3月6日，美国内科医师协会（ACP）在美国内科年鉴发表文章[1]，建议将2型糖尿病的降糖目标设定在糖化血红蛋白（HbA1c）7.0%～8.0%之间，不能再低。ACP还建议，以HbA1c不高于8.0%作为糖尿病管理达标的考核指标。
ACP新指南还指出，在预期寿命不会超过10年的糖尿病人群中，降糖治疗的主要目的是缓解高血糖引起的症状，不需设置任何降糖目标，这就是说HbA1c浮动在8.0%以上也没有问题，只要能缓解症状，就算治疗达标。这个人群包括80岁以上的或住在养老院的糖尿病病人，或者糖尿病病人同时伴有以下严重疾病者：老年痴呆症、癌症、晚期肾病、肾衰竭、肝衰竭、严重微血管疾病（糖尿病性肾衰竭）或大血管疾病（如脑卒中）、严重肺气肿胀、充血性心脏衰竭等。
ACP强调，把降糖控制目标设定为一个区间而不是一个固定的值更为合理，因为血糖控制目标不是绝对的，应因人而异。应根据病人的年龄、合并症、并发症、体重、一般健康状况、生活习惯、其他心血管病危险因素等，再考量药物治疗的获益与风险、病人的偏好、花费和负担等因素，参考建议的血糖控制范围，制定出适合病人的个体化控制目标。但是，当HbA1c低降到6.5%时，ACP建议降低药物剂量，或减少药物数目，以放缓降糖的力度，以防增加低血糖、心血管病与死亡的风险。
其实，2型糖尿病和高血压很相似，与其说是一个疾病，不如说是一个危险因素。轻度糖尿病几乎没有任何症状，很多年后部分病人可能会发生并发症，如视网膜病变、肾脏病变和糖尿病足，它们属于微血管病变的结果，并可能继续导致更严重的失明、肾脏衰竭和截肢。但是，糖尿病更严重的并发症是冠心病和脑卒中等大血管病，它们很容易造成伤残或死亡。一个药物是否有效，不仅要看它能否控制血糖，还要看它能否预防微血管事件，更要看它能否预防心脑血管事件。但是，有关研究需要大量时间和资源，目前并不很多。
ACP总结了目前评估强化降糖治疗效果的5个最重要的随机对照试验，他们分别是ACCORD，ADVANCE，UKPDS（含两个独立的试验）和VADT试验。2008年发表的ACCORD研究[2]，共纳入了10251例糖尿病病人，把HbA1c从8.1%降到了6.4%，对照组降到了7.5%。3.5年后，发现强化降糖会增加全死因和心脏病死亡风险，以及副作用和低血糖的风险，却没有明显的预防大血管事件和中重度微血管事件发生的作用，因此提前终止了研究。说明把HbA1c降到6.5%，不仅无效，而且是有害的、危险的。
2008年发表的ADVANCE研究[3]，共纳入了11140例糖尿病病人，把HbA1c从7.5%降到了6.5%，对照组降到了7.3%。5年后，发现强化降糖可轻度减少重要微血管事件的发生（NNT=67），但不能预防大血管事件的发生，不能降低血管病和全死因死亡风险，且可增加副作用和低血糖的风险。再次说明，把HbA1c降低到6.5%可能弊大于利。
2008年发表的UKPDS研究[4]，共纳入了3867例糖尿病病人，把HbA1c降到了7.9%，对照组降到了8.5%。16.8年后，发现把HbA1c降到7.9%，可预防重要微血管事件和大血管事件，并降低血管病和全死因死亡的风险，但是绝大多数病人没有从治疗中得益。确切地讲就是，在1000例病人中，在10年内可减少35例全死因死亡、28例心肌梗塞以及32例重要微血管事件。在这些重要结果上，强化降糖把HbAc1降到8.0%以下，对90%以上的病人没有影响。UKPDS另一项753人的10年研究显示，把HbA1c降到7.4%，有类似的效果，虽然目前这些结果还没有得到其它研究的确认。
这些研究的综合结果显示，把HbA1c降到6.5%以下，不但无效，反而有害。把HbA1c降到7.0%∽8.0%之间，可降低未来重要的血管并发症，但效果并不大，在10-15年之内90%以上的病人不会从中获得好处。把HbA1c降到6.5%∽7.0%之间效果如何，尚缺乏证据，但好处应该不会大于上述的把HbA1c降到7.0%∽8.0%之间的好处。基于上述证据，ACP把降糖目标设定在7.0%∽8.0之间，而不是6.5%∽8.0%之间，也反映了ACP对HbA1c降到6.5%∽7.0%之间的效果的疑虑。
此外，ACP回顾了英、美国家目前6个主要糖尿病指南，认为美国糖尿病协会的指南，以及美国临床内分泌医生协会和美国内分泌学学会的联合指南，质量最低，可信程度最低。主要原因包括：制定指南时缺乏病人等利益相关者参与，指南撰写者未独立于利益团体，以及科学严谨性偏低。ACP说，系统综述是任何指南值得信赖的基石，但是有些指南似乎并没有充分遵循系统综述的科学证据。影响指南质量的因素还包括：对治疗利弊的分析，证据的可信度，以及从证据“推导”出治疗建议的逻辑和方法。然而，过去很多指南依据的是有选择性的研究，而不是所有有关的研究；对疗效的判断依据的是相对效果，而不是绝对效果；关注的是替代结局，而不是病人关心的重要的终末结局。
这次ACP修订的治疗建议充分考量了上述重要的研究证据，并严格遵循了制定指南的科学原则，克服了过去指南的诸多问题，对药物的益处、费用和副作用做了充分的权衡。另外，还特别组建了病人小组，听取他们的观点和意见，让他们参与指南的制定。
但是，美国糖尿病协会首席科学家Cefalu博士则明确表示：他们不会采纳ACP的新建议，会坚持使用他们自己的治疗指南。这并不奇怪，因为在降糖目标的问题上，英、美的6家指南各执一词，说明的确存在有争议的地方，但支持ACP建议的也并非一家。争议所在的地方，必是证据不完善的地方，也必是治疗的利弊差别不大、难以取舍的地方。
虽然存在争议，但是对于目前的病人来说，行动在即。由于激进的降糖治疗并没有太多可取的好处，而且存在血糖过低可能引起的即时危险。当下的安全要比未来可能的好处更为紧要，更何况轻型糖尿病可以通过控制体重和其他生活方式干预得到遏制甚至逆转[5]。在这样的情况下，保守一些也许是明智的做法，可以减少不必要的过度治疗。由此看来，ACP的建议是谨慎的，可取的。
但是，ACP把8.0%作为降糖质控的达标线的同时，也留下了一个重要的疑问。对于HbA1c本来介于6.5%和8.0%的糖尿病病人，其血糖已在达标线之下，是否需要降糖治疗？ACP并没有明确指示。在中国人群中，HbA1c介于6.5%～8.0%之间的糖尿病病人数约占HbA1c6.5%以上的所有糖尿病病人数的三分之二以上，这个数字十分庞大，这些病人治疗与否，是一个十分值得探讨的问题。
理论上讲，HbA1c在6.5%～8.0%的病人的血糖已在达标线之下，如果能够通过生活方式干预将血糖维持在7.0%∽8.0%之间，应无需药物治疗。另外，根据上述有限的间接证据推测，在这些病人中，与更高血糖的病人相比，降糖治疗更易触及血糖的安全“底线”，而且下行空间很小，因此引起低血糖的风险更大，预防远期严重并发症的效果更小，10～15年后方可兑现，而且绝大多数病人不会从中受益。这进一步说明，控制体重和改善生活方式，可能是更好的“治疗”方法。
还值得一提的是，ACP有关治疗目标的建议，似乎对糖尿病的诊断切点也提出了一个十分微妙的问题。和高血压一样，糖尿病的诊断切点也不是黑白分明、永恒不变的客观事实，而是一个人为规定的相对指标，也曾经下移过。目前美国建议的诊断切点是6.5%，即HbA1c高于6.5%就是糖尿病病人。但是这个切点还存在争议，支持这个切点的研究证据并不十分充分。去年，美国心脏病学会建议，再次下移高血压的诊断切点，理由是把血压降低到原来高血压切点之下，降压治疗还可以降低心脑血管病发生的风险[6]。根据同一逻辑，是否完全可以考虑把糖尿病的HbA1c诊断切点提高到7.0%甚至更高呢？
同理，完全可以进一步追问：用其他血糖指标（如空腹血糖和2小时血糖）制定的降糖目标和诊断切点，是否同样应该进行调整？
最后，有证据显示，可能与高血压和高血脂的治疗策略一样，2型糖尿病的药物治疗的效果主要取决于病人心血管事件的综合风险，由多种危险因素决定，而不是单一血糖指标的高低，因此糖尿病的诊断切点和降糖目标可能并不是关键问题。更何况，HbA1c是一个比较新的血糖指标，在中国等其他人群，应该以什么HbA1c水平来诊断糖尿病和确定治疗目标，还存在很多疑点。另外，糖尿病本质上可能不是一种单一的疾病，而是多种不同疾病在血糖表象上的体现，因此很可能需要不同的诊治方略[7]。
总之，关于糖尿病及其诊治切点和防治策略，需要的研究还很多，争议还将继续。希望谨以此文引起有关问题更多的基于证据的严谨的讨论。（文/香港中文大学流行病学教授 唐金陵）
参考文献：
1. Qaseem A, Wilt TJ, Kansagara D, et al. HemoglobinA1c Targets for Glycemic Control With Pharmacologic Therapy for Nonpregnant Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Guidance Statement Update From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 6 March 2018. DOI:10.7326/M17-0939
2. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group [ACCORD]. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2545-59.
3. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-72.
4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes [UKPDS]. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-89.
5. Michael EJL, Wilma SL, Alison CB, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet，Published: 05 December 2017.
6. 唐金陵等. 美国指南修改诊断标准: 中国将新增3亿高血压病人? 企鹅医典，2017年11月16日. 链接：http://mp.weixin.qq.com/s/6n0cW5I_lPa6qBJDnhbrjg
7. Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018 Mar 1. pii: S2213-8587(18)30051-2. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30051-2.
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编辑/傅晓红 朱影影